La perdita di KDM5B migliora la fibrosi cardiaca patologica e la disfunzione migliorando epigeneticamente l'espressione di ATF3

Medicina sperimentale e molecolare, volume 54, pagine 2175–2187 (2022)Citare questo articolo

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Un’eccessiva fibrosi cardiaca è fondamentale per il rimodellamento cardiaco avverso e la disfunzione che porta allo scompenso cardiaco in molte malattie cardiache. La metilazione dell'istone gioca un ruolo cruciale in vari eventi fisiopatologici. Tuttavia, il ruolo degli enzimi di modificazione della metilazione dell'istone nella fibrosi cardiaca patologica deve essere completamente chiarito. Qui, abbiamo identificato la lisina demetilasi 5B (KDM5B), un istone H3K4me2/me3 demetilasi, come mediatore epigenetico chiave della fibrosi cardiaca patologica. L'espressione di KDM5B era sovraregolata nei fibroblasti cardiaci e nei tessuti miocardici in risposta allo stress patologico. Il deficit di KDM5B ha notevolmente migliorato la fibrosi cardiaca, migliorato la funzione cardiaca e prevenuto il rimodellamento cardiaco avverso a seguito di infarto miocardico (MI) o sovraccarico di pressione. Il trattamento con knockout o inibitore di KDM5B ha limitato la transizione dei fibroblasti cardiaci a miofibroblasti profibrogenici e ha soppresso le risposte fibrotiche. Il deficit di KDM5B ha anche facilitato la trasformazione dei fibroblasti cardiaci in cellule di tipo endoteliale e ha promosso l'angiogenesi in risposta al danno miocardico. Meccanicamente, KDM5B si è legato al promotore dell'attivazione del fattore di trascrizione 3 (Atf3), un regolatore antifibrotico della fibrosi cardiaca, e ha inibito l'espressione di ATF3 demetilando la modificazione H3K4me2/3 attivata, portando ad una maggiore attivazione della segnalazione di TGF-β e ad un'eccessiva espressione di geni profibrotici. Il nostro studio indica che KDM5B guida la fibrosi cardiaca patologica e rappresenta un bersaglio candidato per l'intervento nella disfunzione cardiaca e nell'insufficienza cardiaca.

Le cardiopatie ischemiche e ipertrofiche, che sono le due malattie cardiovascolari più importanti che portano allo scompenso cardiaco, condividono il segno patologico comune del rimodellamento cardiaco avverso. La fibrosi cardiaca è la manifestazione caratteristica fondamentale del rimodellamento cardiaco avverso indotto da insulti cardiaci, che può essere provocato da ischemia, sovraccarico emodinamico, attivazione neuroumorale e citochine1. La fibrosi cardiaca è tipicamente caratterizzata dall'iperattivazione e dall'eccessiva proliferazione dei miofibroblasti, che sconvolge l'equilibrio tra la sintesi e la degradazione delle proteine ​​della matrice extracellulare2. Mentre una fibrosi appropriata è utile nel mantenere la struttura cardiaca per prevenire la rottura cardiaca in alcune condizioni, come l'infarto del miocardio (IM), la risposta fibrotica iperattivata provoca un'eccessiva deposizione di fibre di collagene nel miocardio localizzato o nell'intero miocardio per alterare l'architettura miocardica e diminuire la compliance miocardica, con conseguente sviluppo di disfunzione cardiaca, aritmie e insufficienza cardiaca3,4. Un’ampia letteratura dimostra che la fibrosi cardiaca patologica rappresenta una via principale che media gli esiti clinici nello scompenso cardiaco per i pazienti esposti a eventi di stress cardiaco ischemico e non ischemico5. Tuttavia, un approccio terapeutico efficace per la fibrosi cardiaca è molto limitato, il che ci spinge a esplorare ulteriormente i meccanismi chiave alla base della fibrosi cardiaca patologica.

Tra i molteplici tipi di cellule del cuore, i fibroblasti residenti nel cuore sono considerati la fonte predominante di miofibroblasti, rappresentando circa l'11% delle cellule totali nel cuore del topo adulto6,7. In condizioni fisiologiche normali, i fibroblasti sono in uno stato quiescente. Tuttavia, nel cuore danneggiato, i fibroblasti si transdifferenziano in miofibroblasti attivati ​​e contribuiscono in modo significativo al rimodellamento cardiaco in risposta a molteplici stress patologici8. Oltre a mediare la fibrosi cardiaca, i fibroblasti possono anche rimodellare il cuore compromesso in determinate circostanze. Ad esempio, studi precedenti hanno dimostrato che i fibroblasti possono adottare un fenotipo endoteliale e promuovere l'angiogenesi per riparare il cuore danneggiato9,10. Pertanto, la regolazione precisa del destino dei fibroblasti in condizioni di stress è vitale per migliorare la funzione cardiaca e prevenire la fibrosi cardiaca patologica. Tuttavia, i meccanismi che controllano il destino dei fibroblasti e ne mantengono lo stato di attivazione appropriato rimangono non completamente compresi.